肾移植术后糖尿病的发病机制

与时俱进

        根据蒲萄糖耐量试验结果将40例肾移植受者分为正常糖耐量(NGT)组(n=10)、糖代谢变态(IFG+IGT)组(n=16)和移植术后糖尿病(PTDM)组(n=14)，采用稳态模子评估法(HOMA)评估β细胞功能和胰岛素抵当。结果3组间的钙离子神经卵白抑制剂血药谷浓度和前一个月糖皮质激素总用量差异均无计数学意义(P>0.05)；IGT+IFG组和PTDM组的胰岛素分泌曲线底下积和HOMA胰岛素抵当指数均较着高于NGT组(P均<0.05)，PTDM组的胰岛素开始的一段时间分泌指数和HOMAβ细胞功能指数均较着低于NGT组和IGT+IFG组(P均<0.05)。结论：胰岛素抵当和胰岛β细胞功能减低有可能是PTDM发病的关键，胰岛素抵当贯穿于PTDM发天生长的全过程。
* G4 c+ `& t7 x7 m, D2 ?　　器官移植术后受者糖代谢紊乱、空腹血糖受损、糖耐量低减甚至新发糖尿病，统称为移植术后糖尿病(post-transplantationdiabetesmellitus，PTDM)，是肾移植术后常见并发症之一，可导致移植物慢性失功，增加心脑血管疾病发病率，引发传染，严重影响肾移植受者的持久存活率。今朝临床经常使用的三联免疫抑制方案可引发胰岛素抵当(insulinresistance，IR)，且对于胰岛有一定毒性作用，影响胰岛β细胞功能，但上面所说的两种机制在PTDM发病中的作用尚缺乏同一熟悉。Ekstrand等以为IR和胰岛β细胞功能受损对于PTDM发生具有划一重要意义，Midtvedt等则以为IR是主要发病因素，而Shellomizu等却报导器官移植受者的IR在术后反倒好转。本研究不雅察了4O例肾移植受者从正常糖耐量(normalglucose tolerance，NGT)向PTDM嬗变过程当中β细胞功能和IR相关指数，开端探讨了PTDM的发病机制。
$ T5 {. c: R( U. G7 ^# z! ?　　对于象和方法
　　对于象及分组2006年6月～2007年1月在神州人平易近解放军总病院第二从属病院全军火官移植中心行肾移植的患者50例，此中男29例，女21例，年龄19～57岁。中选条件：(1)年龄大于18岁；(2)接受无心跳尸体供肾；(3)肾移植术后3～6个月；(4)资料齐全且规律复查；(5)术前没有应用过糖皮质激素和免疫抑制药物；⑹无其他器官移植史；⑺术前排除糖尿病诊断。所有患者均采用三联疗法：钙调神经卵白抑制剂(环孢素或他克莫司，基础药物)+硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯(匡助药物)+皮质激素。参考2006年世界卫生组织糖尿病诊断规范，根据口服蒲萄糖耐量试验(oralglucose tolerancetest，OGTT)结果将研究人群分为3组：(1)NGT组(n=10)：空腹血糖(fastingplasma glucose，FPG)<6.1 mmol／L，OGTF餐后120 min血糖(120 minuteplasma glucose，PG120)<7.8 mmol／L。(2)空腹血糖受损(impairedfasting glycaemia，IFG) +糖耐量低减(impaired glucosetolerance，IGT)组(n=16)：IFG为FPG在6.1～7.0 mmol／L之间且PG120<7.8 mmol／L者：IGT为FPG <7.0 mmol／L且PG120在7.8～11.1mmol／L之间； (3)移植后糖尿病(post-transplantation diabetesmellitus，PTDM)组(n=14)：FPG >7.0 mmol／L且PG120>l1.1mmol／L。
　　资料采集记录中选者的临床基线特性，包孕：年龄、身高、身体的重量、腰臀围比值(waisthellopratio，WHR)、糖尿病家族史、脂类代谢情况和血压，移植肾功能和免疫抑制剂施用情况(前一个月内激素用量、钙调神经卵白抑制剂的血药谷浓度)。
1 Z, b3 {+ [3 Z' B: c　　实验室检查 所有研究对于象在试验前天晚清淡口腹，均空腹留宿12h，次晨8时行75 g OGTT及胰岛素开释试验(insulin releasingtest，IRT)，测定FPG，餐后30、60、120min血糖浓度(PG30、PG60、PG120)，空腹胰岛素(fasting plasmainsulin，FINS)，餐后30、60、120min血胰岛素(INS30、INS60、INS120)，同时留取血样检验测定空腹血清甘油三脂、总胆固醇。蒲萄糖氧化酶法测定血糖，放射免疫法测定血胰岛素水平，OlympasAU600全AUTO生化分析仪检验测定血清甘油三脂和总胆固醇。
  x0 ]3 b3 Y3 s3 e; r9 G　　IR和胰岛β细胞功能测定 采用稳态模子评估法(homeostasis modelassessment，HOMA)评价IR和胰岛β细胞功能：HOMA胰岛素抵当指数(homeostasismodel assessment-insulin resistance index，HOMA-IR) = FPG (mmol/)×FINS(mU／L)／22.5；HOMAβ细胞功能指数(homeostasis modelassessment-insulin secretion index，HBCI) =20×FINS／(FPG－3.5)。同时计算胰岛素开始的一段时间分泌指数(ΔI30／ΔG30)、OGTT胰岛素分泌曲线底下积(insulinarea under curve，InsAUC = 0.5×FINS+INS30+INS60+0.5×INS120。
　　计数学处理采用STATA7.0计数软件，正态分布持续型变量记录为均数±规范差，分类变量记录为组成比；非正态分布资料(胰岛素水平、HOMA-IR和HBCI)均取天然对于数正态化后计数分析，两两比力采用t检验和方差分析，P<0.05为差异有计数学意义。
　　结果
2 s; z/ p2 k' D" }) F　　各组临床基线资料比力IFG+IGT组和PTDM组的身体的重量指数(body massindex，BMI)、WHR、均等收缩压、均等舒张压、总胆固醇、甘油三酯、FINS、PG30、PG90、PG120水均等显著高于NGT组(P<0.05)。IFG+IGT组和PTDM组间差异无计数学意义(P>0.05)；3组间的年龄、糖尿病家族史、钙离子神经卵白抑制剂血药谷浓度和前一个月糖皮质激素总用量差异均无计数学意义(P>0.05)(表1)。
　　表1 各组临床基线资料比力(均值±规范差)
& M/ K5 \! G* A8 _! D9 k' I" Z1 H3 t" S　　-------------------------------------------------------------------------------
　　分组 年龄(岁) BMI(kg/m^2) WHR SBP(mmHg) DBP(mmHg) TC(mmol/L)
3 C+ D, D& e. t/ Y4 {　　-------------------------------------------------------------------------------
　　NGT(n=10) 33±12 22.8±2.1 0.80±0.07 136±20 73±14 4.06±0.74
　　IFG+IGT(n=16) 35±9 25.6±2.9* 0.93±0.10* 135±17* 90±19*4.92±1.01*
　　PTDM(n=14) 40±10 26.1±3.2* 0.95±0.09* 160±23* 94±10*5.03±0.56*
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9 G, L  H( t+ [& _' \　　-------------------------------------------------------------------------------
: f$ n! R, U: @　　分组 TG(mmol/L) FINS(mU/L) PG30(mU/L) PG90(mU/L) PG120(mU/L)
　　-------------------------------------------------------------------------------
　　NGT(n=10) 1.02±0.75 9.7±6.8 22.7±15.8 32.4±22.3 29.7±14.3
　　IFG+IGT(n=16) 1.74±0.89* 25.9±12.0* 53.0±42.3* 63.2±31.2*56.1±30.7*
$ O6 z/ P. N: X　　PTDM(n=14) 1.79±0.76* 15.8±6.0* 38.7±18.8* 52.1±20.2*40.0±32.8*
2 s, l8 i! G1 p" r$ ~$ O9 E　　-------------------------------------------------------------------------------
& o* @) J' j8 h　　-------------------------------------------------------------------------------
( S" O: j( T7 P3 |: D, Y8 o　　分组 TAC血药谷浓度(μg/L) CsA血药谷浓度(μg/L)强的松前一个月累积量(g)
! c1 `3 g# F' r7 t+ Y　　-------------------------------------------------------------------------------
　　NGT(n=10) 6.5±2.7 207±59 0.29±0.10
　　IFG+IGT(n=16) 5.6±2.9 215±67 0.31±0.06
% N0 G; k* W- a, N4 p! y0 d$ a& _　　PTDM(n=14) 7.0±3.4 210±53 0.30±0.12
　　-------------------------------------------------------------------------------
( f" B% K; z' I! ~　　NGT：正常糖耐量；IFG+IGT：空腹血糖受损+糖耐量减低；PTDM：移植术后糖尿病；BMI：身体的重量指数；WHR：腰臀围比值；SBP：收缩压；DBP：舒张压；TC：总胆固醇；TG：甘油三酯；FINS：空腹胰岛素；PG30：餐后30min血糖浓度；PG90：餐后90 min血糖浓度；PG120：餐后120min血糖浓度；TAC：他克莫司；CsA：环孢素；与NGT组相比，*P<O.05
$ N4 w/ ]) G6 F+ F- |2 `　　各组β细胞功能和IR比力IGT+IFG组和PTDM组的InsAUC和HOMA-IR均较着高于NGT组(P均<0.05)，PTDM组的ΔI30／ΔG30和HBCI均较着低于NGT组和IGT+IFG组(P均<0.05)(表2)。
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; a! A. k- n' B! a　　表2 各组β细胞功能和胰岛素抵当比力(均值±规范差)
) p/ v2 Z# Z6 @1 {1 O# k8 q# V　　-------------------------------------------------- ---------
8 I( Z! `7 r9 C" _4 A　　分组 InsAUC HOMA-IR ΔI30／ΔG30 HBCI
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0 v' f* F0 |4 [9 x4 L7 _  ]　　NGT 78±52 1.7±1.3 8.7±5.0 142.7±49
　　IFG+IGT 152±73* 3.0±0.9* 7.2±4.5 120.9±55
　　PTDM 110±53* 2.6±0.7* 3.2±2.2*# 67.4±30*#
　　-------------------------------------------------- ---------
　　InsAUC：胰岛素分泌曲线底下积；HOMA-IR：HOMA胰岛素抵当指数；ΔI30／ΔG30：胰岛素开始的一段时间分泌指数；HBCI：HOMAβ细胞功能指数；与NGT组相比，*P<0.05；与IGT+IPG组相比，#P<0.05
% w2 t* a3 n+ Z　　讨论
# S) p# S$ {6 J0 l. e  s* O　　Matas等研究显示，糖皮质激素用量与PTDM发病有关，PTDM组和非PTDM组激素的总用量或诊断PTDM前一个月用量有较着差异，单次大剂量糖皮质激素与PTDM发生有关，静脉用糖皮质激素冲击疗治是PTDM发病的伤害因素。其他免疫抑制剂同样有可能引发IR。Araki等报导，他克莫司和西罗莫司可引发IR而导致受者发生高血糖。本研究根据血糖情况将移植后受者分为NGT、IFG+IGT和PTDM组3组，类似模拟了PTDM发病的3个阶段，3组间的钙离子神经卵白抑制剂血药谷浓度和前一个月糖皮质激素总用量差异均无计数学意义，排除开免疫抑制剂因素的滋扰。对于临床基线资料的比力显示，IFG+IGT组和PTDM组的BMI、WHR、收缩压、舒张压、总胆固纯和甘油三酯均显著高于NGT组，体现出代谢紊乱征候群：肥胖、血脂紊乱、高血压，即代谢综合征或IR综合征，是心脑血管病变发生的伤害因素，可影响器官移植受者和移植物的持久存活。
6 g5 f5 C' L$ W　　本研究采用HOMA模子，利用OGTF各点的胰岛素和血糖水平计算简易指数来评价胰岛β细胞分泌功能和IR。结果显示，与NGT组比力，IGT+IPG组的InsAUC显著升高，体现为较着的高胰岛素血症，同时伴有较着的HOMA-IR升高，提醒糖调治受损阶段已经存在较着的IR；而ΔI30／ΔG30和HBCI无较着不同，申明此阶段尚无胰岛β细胞功能消退的体现。PTDM组的InsAUC和HOMA-IR也显著高于NGT组，可见IR贯穿了PTDM发病的全过程。本研究还发明，PTDM组的ΔI30／ΔG30和HBCI均较着低于NGT和IGT+IPG组，提醒该组患者存在较着的早相胰岛素分泌缺陷，胰岛β细胞分泌功能也已经较着受损。只管与NGT组相比，PTDM组的InsAUC显著升高，不存在绝对于胰岛素缺乏，但这其实不克不及申明PTDM胰岛β细胞胰岛素分泌功能高于正凡人群，而是胰岛β细胞持续分泌大量胰岛素以对于抗PTDM组存在严重IR的结果。笔者以往研究也发明，不同免疫抑制剂对于人胰岛有直接毒性作用，且毒性作用与免疫抑制剂的浓度和暴露时间相关；削减轻免除疫抑制剂剂量可改善移植受者的糖代谢状态。可见，所应用的免疫抑制剂影响β细胞功能和存活率，加剧了β细胞功能消退。
　　综上所述，本研究显示PTDM发病并不是由单一机制所致，而是两种因素联互助用的结果，IR和胰岛素分泌缺陷是PTDM发病的基础。
0 l6 t4 M2 c7 F
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宋3

学习了,签名图片不错,呵呵

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