肾移植并发症(2)

疾风草

四、恶性肿瘤
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1. 发生率

肾移植长期免疫抑制剂的应用极易诱发各种恶性肿瘤，其发生率为1－16％，平均4％。移植后恶性肿瘤的发生是多种免疫抑制剂联合应用的结果，而非单种 免疫抑制剂的作用。长期免疫抑制剂的使用使患者对致癌因素易感性增加以及致癌性病毒感染性增加，包括EB病毒引起B淋巴细胞增生综合症，人类乳头瘤病毒引 起宫颈癌/阴道癌/皮肤癌，HBV/HCV引起肝胆管癌，单纯疱疹病毒引起卡波氏肉瘤等。术前已诊断为恶性肿瘤的病人，原则上应充分治疗2年以上病灶稳定 后方可行肾移植术，比如肾腺癌患者病灶稳定2年以上行肾移植术后可减少80％的复发率。一组823例先前有肿瘤病史的患者行肾移植术后，移植后随访仅 22％复发。
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肾移植后肿瘤多发生于年青患者，平均年龄41岁，平均移植后61个月发生，卡波氏肉瘤、淋巴瘤术后平均20个月和33个月发生，阴道癌平均107个月 发生，多种其它肿瘤术后平均67个月发生。最常见发生的肿瘤包括皮肤基底和棘细胞癌，其次是淋巴增生综合症。澳洲的一组资料显示移植10年后38％的病人 至少发生一种皮肤癌，以此推算移植23年后皮肤癌或其它恶性肿瘤的发生率分别为66％和27％。美国一组资料显示移植后皮肤癌、恶性淋巴瘤和子宫颈癌占移 植后占所有肿瘤发生率的55－60％，但其它肿瘤的发生率（肺癌，乳腺癌，前列腺癌和结肠癌）并不比普通人群高，甚至低于普通人群的发生率，其它恶性肿瘤 在移植病人和普通人群的发生率分别为：淋巴瘤（23％/5%），唇癌（7％/0.3%），卡波氏肉瘤（6％/极少），肾癌（5％/2%），肝癌（2.6% /1%），其它肉瘤（1.7%/0.5％）。
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& x( A; ]8 `6 q9 A2.皮肤癌

西方普通人群皮肤癌的发生率为30％，而肾移植病人所患肿瘤中35－40％是皮肤癌和唇癌，其发生率随着免疫抑制剂的延长而增高，以白种人和热带地区 的人种和长期暴露于紫外线照射者多见。棘细胞癌比基底细胞癌多见（1.8:1），与正常人群相反，但有40－45％的皮肤癌是混合型的。近来研究显示皮肤 棘细胞癌可能与HLA-B位点不匹配有关，皮肤癌的发生率在CsA和Aza治疗组无差异。皮肤癌主要用异维生素A酸和氟尿嘧啶以及放疗治疗。用异维生素A 酸治疗时应监测并控制高脂血症，大多数皮肤癌临床控制良好，勿需将免疫抑制剂减量；但在治疗过程中新出现皮肤癌或病灶控制不佳，则需将免疫抑制剂减量。

6 x3 X. k2 f' H8 z/ R+ q8 I3. 淋巴增生综合症(PTLD)
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! e3 x0 {. l$ Z# Y7 r4 [9 i  ]恶性淋巴瘤是移植后第二位发生的肿瘤，其发生率与免疫抑制剂使用时间的长短、剂量和种类有关，约占肿瘤发生率的14－16％。与正常人群相比， Hodgkin淋巴瘤和骨髓瘤较少见（分别占2％和4％），B淋巴细胞瘤最多见占86％，T淋巴细胞瘤占14％，淋巴结外肝转移较多见，约占76％。 NHL淋巴结外转移多见于中枢神经系统（25％），肝脏（23％），肺（22％），肾脏（21％），肠道（20％），脾脏（13％），约有1/4的NHL 表现为脑部病变和20％的NHL发生在移植肾上，这比正常人群比例高的多。
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EB病毒是引起B淋巴细胞良性多克隆增殖或恶性单克隆增殖的原因，因为在受体淋巴瘤组织中已分离出EB病毒基因。肾移植后淋巴瘤可以较早地发生于 EBV感染地患者，同时全身分布广泛，亦可以长期使用免疫抑制剂以后仅发生于单个器官。单克隆抗体OKT3地临床应用使淋巴瘤地发生率大为增加，但在一组 用更昔洛韦预防治疗CMV感染的病人中未发现淋巴瘤的发生率上升，其可能的原因是更昔洛韦预防性治疗CMV的同时，亦能预防EB病毒的复制，避免了淋巴增 生性疾病。亦有报道某些NHL亦可能因免疫抑制剂的减量或阿昔洛韦治疗而致其发生率下降，同时卡波氏肉瘤亦能因免疫抑制剂减量而发生率下降。
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因免疫抑制剂的不同使用，肾移植后淋巴瘤发生的期限亦不相同，激素加Aza治疗组淋巴瘤于移植后50个月发生，CsA治疗组和FK506组为13个 月，而OKT3组仅为7个月（OKT3严重损害淋巴细胞功能，故发生早）。若以移植后平均4个月淋巴瘤发生的百分数计算，传统治疗组（激素加Aza）为 12％，CsA组为31％，OKT3组为59％。
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  V9 _7 A7 G( i% D1 ?淋巴瘤的治疗首先将免疫抑制剂减量或撤除，减少或避免使用OKT3，仅保留激素，因激素是化疗方案的成分，撤除免疫抑制剂以后有可能使移植肾早期失 功。若EBV(+)，建议使用阿昔洛韦治疗，另外α-干扰素亦有治疗效果，并给予相应的淋巴瘤化疗方案。若病变局限，可行手术切除或放疗。在强力免疫抑制 剂治疗，特别是OKT3治疗的同时应使用阿昔洛韦预防EBV病毒复制。
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6 }7 X5 B4 w  P! `4. 卡波氏肉瘤（KS）

/ n7 F8 i4 ?8 J8 f' a4 ^4 R肾移植后KS发生率较正常人群高的多，平均发生时间为21月，但约有46％的KS于肾移植1年后发生。KS主要由FK506和MMF所致。约61％的 KS为非内脏受累型，而仅局限于皮肤、结膜和粘膜；39%为内脏受累型，主要累计胃肠道和肺。当体检发现皮肤粘膜红蓝斑或丘疹以及内脏难以治愈的肉芽肿病 变时，应考虑KS。内脏受累型预后远比非内脏受累型差，其死亡率为46％，而非内脏型死亡率则低得多。免疫抑制剂减量或全部停用后，非内脏受累型约有 52％而内脏受累型约有31％可完全缓解。

# ^) B2 h% Z9 P# V2 \( H8 N五、肝脏病变

随着肾移植存活率增高，移植后肝脏病变发病率上升，占4％－38％，平均16％，其死亡率亦增加可达21％－57％，主要是由于HBV和HCV感染所 致的慢性活动性肝炎、肝硬化、肝细胞肿瘤和由于大剂量免疫抑制剂所致的感染败血症。对于HbsAg(+)的携带者，由于使用大剂量激素促使病毒复制， Delta病毒和HCV病毒等双重感染，肝毒性免疫抑制剂的使用（Aza，CsA，FK506等以及其它药物HMG-CoA抑制剂）以及酗酒等原因，可向 肝功能衰竭发展。对于HbsAg(—)的患者，其它病毒感染（CMV，EBV，HSV，HAV）、肝毒性药物、肝静脉阻塞等亦可使肝功能衰竭。一组调查显 示移植后HBV感染的患者38％发展为慢性进展性肝病，38％发展为慢性活动性肝病，42％发展为肝硬化，54％死于肝功能衰竭。相比较而言，移植后无 HBV感染的患者仅17％发展为慢性肝病，14％发展为慢性活动性肝炎，19％发展为肝硬化，12％死于肝功能衰竭。

4 }9 W1 Y& @. p# V5 C虽然移植后HBV感染最为重要，但是HCV感染仍是移植后慢性肝脏病变的主要原因。HCV(+)受者移植后肝病发生率、死亡率、败血症分别是HCV (－)受者的4.96倍、3.3倍和9.9倍，目前许多国家已拒绝HCV(+)的供肾。若供肾者HCV(+)，则受者慢性肝病的发生率是供肾HCV(－) 的7.4倍。此外，供者HCV-PCR(+)，则受者有52％的可能发展为慢性肝病，且62％的受者因此而HCV(+)，尽管如此，目前HCV(＋)供肾 仅提供给HCV(＋)的受者，其长期随访结果尚不得而知。
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肾移植前应全面评估肝功能，移植后随访5年发现因肝功能衰竭死亡的患者26％肝组织有慢性迁延性肝炎的表现，64％有慢性活动性肝炎，55％有肝脏含 铁血黄素沉积。故肾移植前应对转氨酶持续性升高伴HBV(＋)或HCV(＋)的受者常规行肝活检，并相应减少免疫抑制剂和其它肝毒性药物的用量，最大程度 的减少移植后肝脏并发症乃至肝功能衰竭。除了晚期肝硬化和爆发性，肾移植后慢性肝病的症状和体征较少见（黄疸、瘙痒、腹水、水肿、肝性脑病等），故移植后 肝活检组织学检查同样非常重要。