环孢素对肾移植术后病人血胆固醇和甘油三脂的影响

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环孢素是一种强有力的免疫抑制剂,它可以减少移植器官的排斥反应发生率,延长移植器官的存活时间。肾移植手术可使尿毒症病人多方面的代谢紊乱得到纠正,但高脂血症的发生率仍然很高。有报道肾移植病人的心肌梗塞发病率为正常人的25 倍,脑血管意外发生率是正常人的数10 倍。产生这种情况的原因很多,其中包括病人服用药物的因素。Schorn[ 1 ]等人曾报道,术后接受环孢素和强的松的病人其血清总胆固醇和甘油三脂的浓度远远大于那些接受硫唑嘌呤和强的松的病人。然而,有关的资料并不完全一致。VonAhsen[ 2 ]等人报道在环孢素谷浓度与总胆固醇和甘油三脂浓度有正相关。Derfler[ 3 ] 等也报道28 例病人,21例服用环孢素与强的松,另外7 例单用环孢素,结果发现,所有这些病人的肝脏脂蛋白酶的活性均有不同程度的降低,即肝脏分解脂蛋白的能力下降。外周的影响相对较小,合用强的松与否未发现统计学差异。为了探索环孢素A 对血脂质的影响,作者比较了肾移植前后和不同环孢素A 浓度下血胆固醇和甘油三脂的变化。以探索更加合理地使用环孢素以减少其对血脂的不良影响。
1 　药品和方法
1. 1 　药品　环孢素口服液(瑞士诺华公司提供) , ED2TA 二钠(分析纯,上海化学试剂厂提供) 。全血环孢素的测定是采用Abbott 公司的全血环孢素试剂盒,为多克隆抗体,同时测定环孢素原型及部分活性代谢物。在350 、1200 及1700μg/ L 3 个浓度上,2周内重复5 次测定其变异系数在2. 1 %～6. 1 %之间。血清总胆固醇和甘油三脂浓度由全自动生化分析仪测定。
1. 2 　方法　50 名研究对象均为本院同种异体尸肾移植术后病人,男32 例,女18 例,肾移植术后均接受环素A 为免疫抑制剂,术后第2 天开始加服强的松30mg、硫唑嘌呤50mg ,然后逐渐递减,每2 周减少5mg。术后第3 天开始服用环孢素,每8h 一次。术后一周至一个月,于环孢素口服后2 、4 及8h 取静脉血测全血环孢素浓度,以2 、4h 浓度确定其峰浓度,以8h 做谷浓度。同时测定血清总胆固醇和甘油三脂浓度。在肾移植术前取血测定总胆固醇和甘油三脂浓度。用t 检验进行统计学处理。
2 　结果和讨论
2. 1 　结果
2. 1. 1 　肾移植手术前后总胆固醇与甘油三脂浓度　肾移植手术前后的血脂变化如表1 所示,总胆固醇有明显改变。
表1 　肾移植手术前后总胆固醇和甘油三脂水平( .x ±s )
肾移植术前                肾移植术后
总胆固醇(mg/ dl)   138 ±38                  219 ±40
甘油三脂(mg/ dl)   119 ±58                   127 ±46
P < 0. 001 (与肾移植手术前比较)
2. 1. 2 　环孢素对血脂影响　见表2 ,总胆固醇浓度似乎与环孢素峰值关系不大,而甘油三脂与环孢素谷值关系较为密切。
表2 　不同环孢素浓度下胆固醇和甘油三脂水平( .x ±
s )
环孢素谷浓度(μg/ L)              < 600 600～1500 > 1500
环孢素峰浓度(μg/ L)              < 400 400～800 > 800
总胆固醇(mg/ dl) 226 ±38 227 ±50 213 ±33 252 ±38
3 216 ±30 213 ±36
甘油三脂(mg/ dl) 178 ±42
3 102 ±25 140 ±45
3 132 ±66 119 ±33 129 ±60
例数9 18 23 13 22 15
P < 0. 001 (与峰、谷浓度在中间值者相比)
2. 2 　讨论
        本文的结果表明,在肾移植手术前后,总胆固醇水平有明显变化,而甘油三脂变化不大。对发生此种结果的机理并不清楚。但可以肯定的是术后总胆固醇确实有非常显著升高,这可能是病人心血管疾病发生率提高的一个主要原因。发生高脂血症的原因在于肝胆固醇合成增加及脂蛋白酶活性降低。在本文中,所有患者同时服用强的松和硫唑嘌呤,其中强的松本身也可能导致血脂质变化。没有直接的证据表明环孢素对血胆固醇和甘油三脂有影响。表2 提示环孢素可能对血胆固醇和甘油三脂有一定作用。此作用究竟是直接作用于肝脏使肝胆固醇合成增加及脂蛋白酶活性降低,还是继发于病人的移植肾排斥反应,或是环孢素毒性和排斥反应两者的结果,需要进行更为细致的实验。单纯由表2 来看,环孢素峰浓度的变化影响甘油三脂水平,对总胆固醇浓度影响较小;但环孢素谷浓度的变化则明显影响总胆固醇水平。因此,总胆固醇似乎与环孢素毒性有关,而甘油三脂则与环孢素毒性和排斥反应的发生都有关系。原因是在目前的临床上基本是以控制环孢素谷浓度在一定范围内,过低易发生排斥反应,而过高则易于发生毒性反应。本文作者曾经报道[ 4 ]环孢素峰浓度可以影响T 淋巴细胞亚群的构成,谷浓度则和肾移植功能有密切关系。综合上述原因,我们认为,有必要进一步查明环孢素峰、谷浓度作用的实质。
        依上所述,我们认为肾移植术后,血脂会发生改变,环孢素的服用是主要因素之一,控制环孢素浓度的波动,可以减少胆固醇和甘油三脂的异常。因此推荐临床采用小剂量多次给药,以减少心血管并发症的发生率。